
A história começa exatamente onde Quake 2 termina, o líder máximo dos Stroggs é eliminado por um herói da resistência humana após uma longa e sofrida campanha, em seqüência são dadas ordens de eliminar a ameaça Strogg de uma vez por todas, para isso é necessário derrotar os asquerosos alienígenas em seu próprio planeta.
Durante o jogo serão encontradas novidades como: outros soldados, que o auxiliarão durante sua aventura, entre eles médicos e técnicos capazes de curar ferimentos profundos e reparar danos graves à estruturas úteis, e veículos para auxiliar na luta contra os inimigos da humanidade. No entanto, existem também diversos elementos já conhecidos, como a famosa "Rail Gun" e a saudosa "Nail Gun", que marcam presença para complementar o arsenal disponível.

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